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      Title:
      Por?se Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
      Kind Code:
      A1


      Abstract:
      The invention concerns porous matrices of low molecular substances for generating stable gas bubble suspensions, their application as an ultrasound contrast medium and the process for producing the matrices and medium.



      Inventors:
      BERGMANN MARTINA DR (DE)
      HELDMANN DIETER DR (DE)
      WEITSCHIES WERNER DR (DE)
      FRITZSCH THOMAS DR (DE)
      SUDMANN VIOLETTA (DE)
      Application Number:
      DE19602930A
      Publication Date:
      07/24/1997
      Filing Date:
      01/18/1996
      Assignee:
      SCHERING AG (DE)



      Foreign References:
      EP05542131993-08-04
      EP03654671990-04-25
      EP00777521983-04-27
      WO1995022994A11995-08-31
      WO1995021631A11995-08-17
      WO1995016467A11995-06-22
      WO1995003835A11995-02-09
      WO1994009829A11994-05-11
      WO1993005819A11993-04-01
      WO1993000930A11993-01-21
      Claims:
      1. Zubereitungen zur Herstellung eines Pr?parates für die Ultraschalldiagnostik, bestehend aus einer por?sen, festen, wasserl?slichen Matrix enthaltend einen niedermolekularen Gerüstbildner, ein Tensid und ein Gas, wobei das Gas in den Poren der Matrix eingeschlossen ist.

      2. Por?se Matrix nach Anspruch 1 enthaltend als Gerüstbildner einen wasserl?slichen Gerüstbildner mit einem Molekulargewicht (<15.000 Dalton) aus der Gruppe der Aminos?uren, Polyaminos?uren, Peptide, Proteine, Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Oligo- und polymeren Saccharide, sowie deren Derivaten, synthetischen Sacchariden und deren Derivaten.

      3. Por?se Matrix nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend als Gerüstbildner L-Glycin, L-Alanin, L-Valin, L-leucin, L-Isoleucin, L-Phenylalanin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Serin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Asparagin, L-Glutamin, L-Arginin, L-Histidin, Glycyl-glycin, Glycyl-glycyl-glycin, Glucose, Galaktose, Fructose, Mannose, Sorbose, Saccharose, Lactose, Maltose, Trehalose, Gentiobiose, Lactulose, Turanose, Maltotriose, Melibiose, Melizitose, Maltotetraose, Maltopentaose, Stachyose, Arabinose, Xylose, Ribose, Dulcitol, Xylitol, Mannitol, Ribitol, Inositol, Sorbitol, a, b, q-Cyclodextrine, Hydroxypropyl-b-Cyclodextrin, Dextran 8, Dextrine und/oder Ficoll.

      4. Por?se Matrix nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend als Gerüstbildner R?ntgenkontrastmittel oder Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung.

      5. Por?se Matrix nach Anspruch 4 enthaltend als Gerüstbildner Iopromid, Iotrolan, Iopamidol und/oder Iohexol.

      6. Por?se Matrix nach Anspruch 4 enthaltend als Gerüstbildner Gd-DTPA (Gadopentets?ure), Gd-DTPA-dimegluminsalz (Magnevist), Gd-EOB-DTPA (Gadoxets?ure, dinatriumsalz) und/oder Gadobutrol.

      7. Por?se Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthaltend als Tensid ein wasserl?sliches, nichtionisches Tensid, wobei der Tensidanteil an der Matrix 0,01 bis 10% (m/m) betr?gt.

      8. Por?se Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthaltend als Tensid Sorbitanfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitanfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitolfetts?ureester, Polyoxyethylenfetts?ureester, Glycerinpolyoxyethylenfetts?ureester, ethoxylierte Mono-, Di-, Triglyceride, die gewünschtenfalls teilweise hydriert sein k?nnen sowie ethoxylierte Mischungen aus diesen, ethoxylierte Rizinus?le, ethoxylierte Phenole, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyglycerolfetts?ureester, Sorbitanperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitanperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylen-sorbitolperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylenperfluorfetts?ureester, ethoxylierte Rizinus?le, Polyoxyethylenperfluorfettalkoholether, Polyglycerolperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und/oder Fluoralkyl Poly(ethylenoxid) Alkohole.

      9. Por?se Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthaltend als Tensid, ein Tensid mit einem perfluorierten Kohlenwasserstoffbaustein und/oder mit einem Molekulargewicht < 15,000 Dalton.

      10. Por?se Matrix nach Anspruch 1 bis 9 enthaltend als Gas Stickstoff, Sauerstoff, CO¥, Luft und fluorierte gasf?rmige Verbindungen.

      11. Por?se Matrix nach Anspruch 1 bis 10 enthaltend als Gas Tetrafluorallene, Hexafluor- 1,3-butadien, Decafluorbutan, Perfluor-1-butene, Perfluor-2-butene, Perfluor-2-butin, Octafluorcyclobutan, Perfluorcyclobuten, Perfluorcyclopentan, Perfluordimethylamin, Hexafluorethan, Tetrafluorethylene, Pentafluorthio(trifluor)methan, Tetrafluormethan, Perfluorpropan und/oder Perfluorpropylen.

      12. Por?se Matrix nach Anspruch 1 bis 11 enthaltend als Gas eine perfluorierte Substanz.

      13. Ultraschallkontrastmittel generiert aus einer por?sen Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthaltend als flüssiges Tr?germedium, Wasser gegebenenfalls mit den in der pharmazeutischen Technologie üblichen Zus?tzen.

      14. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 13 enthaltend als Tr?germedium physiologische Elektrolytl?sung, eine w??rige L?sung von ein- oder mehrwertigen Alkoholen oder eine w??rige L?sung eines Mono- oder Disaccharids.

      15. Ein Kit für die Herstellung eines Gasbl?schen enthaltenden Ultraschallkontrastmittels bestehend aus

      a) einem ersten Beh?lter, versehen mit einem Verschlu?, der die Entnahme des Inhalts unter sterilen Bedingungen erm?glicht und mit dem flüssigen Suspensionsmedium gefüllt ist und

      b) einem zweiten Beh?lter, versehen mit einem Verschlu? der die Zugabe des Suspensionsmediums unter sterilen Bedingungen erm?glicht, gefüllt mit der por?sen Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einem Gas, wobei das Volumen des zweiten Beh?lters so bemessen ist, da? das Suspensionsmedium des ersten Beh?lters vollst?ndig im zweiten Beh?lter Platz findet.

      Description:
      Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, da? hei?t por?se Matrices zur Generierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zur Herstellung der Matrices und Mittel. Die Ultraschalldiagnostik bietet die M?glichkeit ohne belastende ionisierende Strahlen wie bei R?ntgen- oder Radionucliduntersuchungen und relativ kostengünstig im Vergleich zur Magnetresonanzbildgebung physiologische und pathophysiologische Zust?nde zu diagnostizieren. Ultraschallwellen werden je nach akustischen Eigenschaften des Gewebes reflektiert oder absorbiert. Für die Bildgebung werden unterschiedliche akustische Eigenschaften von Geweben und K?rperflüssigkeiten ausgenutzt. Aufgrund des gro?en Dichteunterschiedes zwischen K?rpergewebe oder -flüssigkeiten einerseits und Gasblasen andererseits sind Gase in Form von Mikrobl?schen als Kontrastmittel für Ultraschall besonders gut geeignet. Ultraschallkontrastmittel werden daher im wesentlichen auf der Basis von Gasblasen und/ oder gasenthaltenen Substanzen erforscht und entwickelt. Der einfachste Typ Ultraschallkontrastmittel kann durch Methoden wie Schütteln, Beschallen oder Umpumpen eines w??rigen Suspensionsmediums zwischen zwei Spritzen erhalten werden. Die eingebrachten Bl?schen k?nnen durch geeignete Additive wie Tenside und/ oder viskosit?tserh?hende Substanzen stabilisiert werden. Derartige Kontrastmittel sind z.?B. in der EP?0?077?752 beschrieben. Problematisch ist die starke Abh?ngigkeit der Gasblasenanzahl und -gr??e von der Agitationsart, -dauer und -intensit?t. Dies macht die Herstellung schwer reproduzierbar und das Risiko einer Embolie aufgrund zu gro?er Gasblasen unkontrollierbar. Ein ?hnlicher Kontrastmitteltyp wird in der WO?93/05819 beschrieben, wobei jedoch anstelle der atmosph?risch vorkommenden Gase wie Luft, Stickstoff, Kohlendioxid und Edelgasen, Gase mit einem bestimmten Q-Faktor für die Herstellung der Blasensuspensionen vorgeschlagen werden. Hierbei handelt es sich in der Regel um halogenierte Kohlenwasserstoffe, die sich durch geringe L?slichkeiten in physiologischen Medien auszeichnen. Insbesondere perfluorierte Verbindungen sind als Austauschgase geeignet. Da aber auch in diesem Fall ? wie zuvor beschrieben ? die Blasensuspension durch Umpumpen zwischen zwei Spritzen über einen Dreiwegehahn in das Suspensionsmedium eingebracht werden, zeigen diese Mittel eine inhomogene und schlecht reproduzierbare Blasengr??enverteilung. Das Risiko einer Embolie durch zu gro?e Gasblasen wird dadurch erh?ht. Neben der M?glichkeit, die Gasblasensuspension direkt vor der Anwendung durch Agitation des Mediums herzustellen, k?nnen auch feste Tr?ger formuliert werden, aus denen nach Resuspendierung in einem geeigneten Diluent Blasen freigesetzt werden. Zur Applikation kommt hier eine Mikropartikelsuspension. Derartige feste Tr?ger k?nnen Mikropartikel sein, die beispielsweise aus einer Mischung mindestens einer grenzfl?chenaktiven Substanz mit mindestens einem nicht grenzfl?chenaktiven Feststoff bestehen, wie sie in EP?0?365?467 offenbart werden. Nicht grenzfl?chenaktive Feststoffe k?nnen neben den in EP?0?365?467 genannten Substanzen auch Substanzen sein, die als R?ntgenkontrastmittel (WO?93/00930 und WO?92/21382) Verwendung finden, wobei im Falle der letztgenannten Schrift die R?ntgenkontrastmittel über funktionelle Gruppen und Crosslinker miteinander vernetzt sind. Die genannten Mikropartikelsuspensionen sind Ultraschallkontrastmittel, mit denen Kontrasteffekte im arteriellen System erzielt werden k?nnen. Kontrastintensit?t und Dauer scheinen jedoch verbesserungswürdig. Weitere Beispiele für mikropartikul?re Ultraschallkontrastmittel werden in WO?95/21631 offenbart. Hier werden wasserunl?sliche Wandbildner in einem organischen L?sungsmittel (Toluol) gel?st, anschlie?end in eine w??rige Tensidl?sung einemulgiert und gefriergetrocknet. Durch Resuspendierung wird eine Mikropartikelsuspension erhalten, die in vivo Ultraschallkontrast zeigt. Die Verwendung bestimmter fluorierter Substanzen wird auch für den Typ mikropartikul?rer Ultraschallkontrastmittel beschrieben. So offenbart die EP?0?554?213 Mikropartikel auf Galaktosebasis, die anstelle von Luft SF? enthalten. Die kontrastverl?ngernden Effekte für dieses Mittel sind allerdings schwach. Auch die WO?95/22994 offenbart fluorierte Substanzen enthaltende Mikropartikeln. Die Blasengr??enverteilung ist standardisiert und die Blasenanzahl deutlich erh?ht, so da? die für eine Ultraschallkontrastmittelapplikation notwendige Dosis erheblich reduziert werden kann. In der WO?95/03835 werden Ultraschallkontrastmittel auf Basis von Partikeln beansprucht, die definierte Gasmischungen enthalten. Die Gasmischungen bestehen aus mindestens einer fluorierten, gasosmotisch wirksamen Komponente und mindestens einem herk?mmlichen Gas wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Kohlendioxid. Die Partikel sind aus Proteinen, Dextrinen, St?rke und St?rkederivaten, wie z.?B. Hydroxyethylst?rke, aufgebaut. Wie in der Schrift angegeben, werden unter den genannten Substanzen solche mit hohem Molekulargewicht (> 500,000 Dalton) bevorzugt, da andernfalls die Stabilisierung der Gasblasen unzureichend ist. Derartige Substanzen sind jedoch nicht renal filtrierbar und müssen unter anderem über die Leber abgebaut werden. Dadurch erh?ht sich die Verweilzeit im K?rper. Die genannte Hydroxyethylst?rke wird beim Abbau zu substituierten Oligosacchariden gespalten, die prim?r nach Unterschreiten der Nierenschwelle renal eliminiert werden. Als m?gliches Problem wird die Speicherung der Hydroxyethylst?rke in den Zellen des retikuloendothelialen Systems diskutiert. Die Ethyletherbindung ist dabei dem enzymatischen Abbau nicht zug?nglich. Der Metabolismus und die Elimination der Hydroxyethylglucose, sowie deren m?gliche pharmakologische Wirkung ist zur Zeit nicht gekl?rt ¢Krech, I.; Wind, S. (1995) Krankenhauspharmazie 16(2), 62?63!. Darüber hinaus bergen h?hermolekulare Substanzen aufgrund ihrer schlechteren L?slichkeit die Gefahr, da? nach dem Resuspendieren der Kontrastmittelpr?paration partikul?re Anteile unkontrollierter Gr??e appliziert werden. Hieraus resultiert eine Emboliegef?hrdung des Patienten. Fluorierte Gase und Luft enthaltende Partikel werden auch in der WO?95/16467 beansprucht, wobei der Anteil der fluorierten Komponente hier auf 41% beschr?nkt ist. WO?94/09829 beschreibt Liposomenhaltige Ultraschallkontrastmittel. Als Gasbl?schen stabilisierendes Tensid werden Phospholipide aber auch andere schwer in Wasser l?sliche Tenside genannt. Die Herstellung derartiger liposomaler Systeme erfolgt in der Regel durch Lyophilisation aus gefriertrockenbaren L?sungsmitteln wie z.?B. terti?r-Butanol oder C¥Cl?F¥. Die Verwendung organischer L?sungsmittel zur Herstellung dieser Mittel erfordert einen hohen Aufwand zur L?sungsmittelrückgewinnung und macht eine sorgf?ltige überprüfung des Produktes hinsichtlich des Restl?sungsmittelgehaltes erforderlich. Die als L?sungsmittel verwendeten halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe (FCKW) wie C¥Cl?F¥ sind darüber hinaus wegen ihres ozonsch?digenden Potentials als au?erordentlich kritisch zu betrachten. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zur Herstellung von Ultraschallkontrastmitteln bereitzustellen, die die Nachteile des Standes der Technik überwinden, d.?h. die? die bestehenden pharmazeutischen und pharmakologischen Probleme überwinden,? die leicht und ohne Verwendung organischer L?sungsmittel herstellbar sind,? eine reproduzierbare Bl?schengr??e und -zahl generieren,? in gel?ster Form zu einer hohen Kontrastintensit?t,? zu langanhaltenden Kontrasteffekten führen,? eine hohe Bl?schenstabilit?t aufweisen und die darüber hinaus? renal filtrierbar und somit schnell ausscheidbar sind. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gel?st. Es wurde gefunden, da? Zubereitungen, bestehend aus einer por?sen, festen, wasserl?slichen Matrix enthaltend einen niedermolekularen Gerüstbildner, ein Tensid und ein Gas, wobei das Gas in den Poren der Matrix eingeschlossen ist, hervorragend zur Herstellung eines Pr?parates für die Ultraschalldiagnostik geeignet sind. Im Unterschied zu den mikropartikul?ren Kontrastmitteln des Standes der Technik werden die erfindungsgem??en Kontrastmittel aus einer partikelfreien, por?sen, festen Struktur generiert, die im folgenden als por?se Matrix bezeichnet wird. Zur Verdeutlichung der grundlegenden strukturellen Unterschiede sei auf die Fig.?1 und 2 verwiesen. Fig.?1 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer mikropartikul?ren Pr?paration des Standes der Technik (EP?0?365?467), Fig.?2 zeigt eine Aufnahme einer erfindungsgem??en Pr?paration hergestellt nach Beispiel 19 bei gleicher Vergr??erung (1?cm auf den Abbildungen entspricht 1,1?μm in der Realit?t). Deutlich zu erkennen, die gleichm??igen Poren, aus denen nach Aufl?sen der Matrix Gasbl?schen freigesetzt werden. Gr??e und Anzahl der Poren weisen eine hohe Reproduzierbarkeit auf. Dabei ist die Bl?schengr??e im wesentlichen durch die Porengr??e limitiert. Ebenfalls durch die Por?sit?t der Matrix bestimmt, wird die aus der Matrix freisetzbare Bl?schenanzahl. Die genannten Parameter (Bl?schengr??e und Anzahl) k?nnen leicht über verschiedene Herstellungsparameter gesteuert werden und haben einen wichtigen Einflu? auf die Effektivit?t des Kontrastmittels. Auch ist die Formation der Gasblasen nicht an eine Agitation des Mediums vor der Applikation gebunden, so da? die Gasblasen in unver?nderter Form freigesetzt werden k?nnen. Die freigesetzen Gasblasen sind mit besonderem Vorteil mit Hilfe von Tensiden, die gegebenenfalls Bestandteil der Matrix sind, stabilisierbar. Somit kommt im Fall der erfindungsgem??en Mittel in der Regel eine stabilisierte Gasblasensuspension zur Applikation. Auf Grund der hohen Reproduzierbarkeit der generierten Bl?schen wird auch die Gefahr einer Embolisierung der Lunge durch zu gro?e Blasen minimiert. Darüber hinaus senkt die Verwendung niedermolekularer und somit gut l?slicher Substanzen zur Matrixbildung das Risiko, nicht aufgel?ste, partikul?re Formulierungsbestandteile zu applizieren. Die erfindungsgem??en por?sen Matrices sind aufgebaut aus einem wasserl?slichen Gerüstbildner, der in der Regel ein Molekulargewicht < 15000 Dalton aufweist und einem sich schnell und gut in Wasser l?sendem Tensid, wobei der Tensidanteil an der Matrix 0,01 bis 10% (m/m) betr?gt. Dadurch, das der Gerüstbildner nicht notwendigerweise in einem organischen L?sungsmittel l?slich sein mu?, er?ffnet sich eine breitere Ausw?hlm?glichkeit an gut vertr?glichen Gerüstbildnern. Als Gerüstbildner kommen in Frage:Aminos?uren, Polyaminos?uren, Peptide, Proteine, Mono, Di, Tri, Tetra, Oligo- und polymere Saccharide, sowie deren Derivate, synthetische Saccharide und Saccharidderivate. Beispielhaft genannt seien L-Glycin, L-Alanin, L-Valin, L-leucin, L-Isoleucin, L-Phenylalanin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Serin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Asparagin, L-Glutamin, L-Arginin, L-Histidin, Glycyl-glycin, Glycyl-glycyl-glycin, Glucose, Galaktose, Fructose, Mannose, Sorbose, Saccharose, Lactose, Maltose, Trehalose, Gentiobiose, Lactulose, Turanose, Maltotriose, Melibiose, Melizitose, Maltotetraose, Maltopentaose, Stachyose, Arabinose, Xylose, Ribose, Dulcitol, Xylitol, Mannitol, Ribitol, Inositol, Sorbitol, a, b, q- Cyclodextrine, Hydroxypropyl-b-Cyclodextrin und andere Derivate sowie polymere Saccharide mit einem Molekulargewicht < 15,000 Dalton, wie z.?B. Dextran 8, Dextrine oder synthetische Saccharidpolymerisate, wie z.?B. Ficoll. Als Gerüstbildner sind weiterhin geeignet R?ntgenkontrastmittel und Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung. Beispielhaft genannt seien Iopromid, Iotrolan, Iopamidol, Iohexol, sowie Gd-DTPA (Gadopentets?ure), Gd-DTPA-dimegluminsalz (Magnevist), Gd-EOB-DTPA (Gadoxets?ure, dinatriumsalz) und Gadobutrol. Erfindungsgem?? bevorzugt sind renal ungehindert filtrierbare Substanzen mit einem Molgewicht < 15,000 Dalton (Silbernagl S., Despopoulos A., Taschenatlas der Physiologie, S. 132), wobei Saccharide mit mindestens zwei Zuckereinheiten, R?ntgenkontrastmittel und Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung besonders geeignet sind. Die Verwendung von Substanzen mit einem Molgewicht < 15,000 Dalton bedingt einen deutlichen Vorteil gegenüber Mitteln des Standes der Technik, da für derartige Substanzen eine renale Elimination sichergestellt ist. Eine Belastung des K?rpers durch lange Verweilzeiten einer Kontrastmittelkomponente, sowie durch Metabolite wird somit vermieden. Da mit abnehmendem Molekulargewicht in der Regel die Wasserl?slichkeit zunimmt, wird darüber hinaus die Gefahr der Applikation von nicht gel?sten Formulierungsbestandteilen reduziert. Als Tenside kommen in Frage wasserl?sliche, nichtionische Tenside, wobei solche mit einem perfluorierten Kohlenwasserstoffbaustein und/oder mit einem Molekulargewicht < 15,000 Dalton bevorzugt sind. Beispielhaft genannt seien Sorbitanfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitanfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitolfetts?ureester, Polyoxyethylenfetts?ureester, Glycerinpolyoxyethylenfetts?ureester, ethoxylierte Mono-, Di-, Triglyceride, die gewünschtenfalls teilweise hydriert sein k?nnen sowie ethoxylierte Mischungen aus diesen, ethoxylierte Rizinus?le, ethoxylierte Phenole, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyglycerolfetts?ureester, Sorbitanperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitanperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylensorbitolperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylenperfluorfetts?ureester, Polyoxyethy+?+19992DEA119602930 DE970627 lenperfluorfettalkoholether, Polyglycerolperfluorfetts?ureester, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und/oder Fluoralkyl Poly(ethylenoxid) Alkohole wie z.?B. Zonyle?. Als Gase kommen neben den in der Ultraschalldiagnostik bereits etablierten Gasen wie Stickstoff, Sauerstoff, CO¥ oder Luft insbesondere auch fluorierte Gase zum Einsatz. überraschenderweise werden bereits bei Verwendung der "klassischen" Gase st?rkere und l?nger andauernde in vivo Kontrasteffekt beobachtet, als sie bei den partikul?ren Pr?parationen des Standes der Technik erreicht werden. Bei Verwendung fluorierter Gase kann überraschenderweise auf die Verwendung von Gasmischungen, wie sie bei den Pr?parationen des Standes der Technik erforderlich sind, verzichtet werden. Erfindungsgem?? bevorzugt sind die folgenden, bei Raumtemperatur und Normaldruck gasf?rmige Substanzen:Tetrafluorallene, Hexafluor- 1,3-butadien, Decafluorbutan, Perfluor-1-butene, Perfluor-2-butene, Perfluor-2-butin, Octafluorcyclobutan, Perfluorcyclobuten, Perfluorcyclopentan, Perfluordimethylamin, Hexafluorethan, Tetrafluorethylene, Pentafluorthio(trifluor)methan, Tetrafluormethan, Perfluorpropan und Perfluorpropylen. Unter den genannten sind die perfluorierte Substanzen besonders bevorzugt. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgem??en Matrices. Die erfindungsgem??en Matrices lassen sich mit einem geringeren Aufwand unter aseptischen Bedingungen herstellen, indem zun?chst eine w??rige Gerüstbildnerl?sung bereitgestellt wird, welcher mit besonderem Vorteil gasblasen-stabilisierende Tenside zugefügt werden. Die getrennten oder vereinigten L?sungen k?nnen zun?chst sterilfiltriert werden, anschlie?end wird die so hergestellte Mischung schnell eingefroren. Die Entfernung des Wasser erfolgt unter Bedingungen, die einen direkten übergang des Eises in den gasf?rmigen Zustand erlauben, ohne das der flüssige Aggregatzustand durchschritten wird. M?gliche geeignete Bedingungen k?nnen dem Phasendiagramm des Wassers entnommen werden (siehe Fig.?3). Zurück bleibt eine por?se Matrix, die mit dem jeweils gewünschten Gas belüftet wird. Zum vollst?ndigen Gasaustausch (d.?h. zur Entfernung der in den Poren der Matrix enthaltenden Restluft, bzw. des Wasserdampfs) empfiehlt sich ein wiederholtes Evakuieren mit nachfolgendem Druckausgleich. Um eine m?glichst reine Gasphase zu erhalten, sollte unmittelbar vor dem Druckausgleich ein Vakuum von < 0,1?mbar herrschen. Zweckm??igerweise erfolgt die Herstellung bereits in unter der gewünschten Gasphase verschlie?baren Beh?ltern, die sp?ter direkt als Teil eines Kits verwendet werden k?nnen. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgem??en Verfahrens ist es, da? auf die Verwendung organischer L?sungsmittel verzichtet werden kann. Auch erübrigt sich eine technologisch aufwendige Verarbeitung, wie sie im Falle von schlecht oder langsam l?slichen oder nur wasserdispergierbaren Substanzen erforderlich w?re. Restl?sungsmittelgehalte als kritisches Qualit?tsmerkmal spielen somit für die erfindungsgem??en Mittel keine Rolle. Dies ist sowohl aus ?kologischer Sicht, als auch im Sinne der Produktsicherheit von erheblichem Vorteil. So stehen viele organische L?sungsmittel selbst in kleinsten Mengen oder Konzentrationen unter dem Verdacht der Kanzerogenit?t und/oder Mutagenit?t. Aus den erfindungsgem??en Matrices lassen sich durch Zugabe eines w??rigen Mediums leicht die gewünschten, partikelfreien Ultraschallkontrastmittel herstellen. Die Zugabe des w??rigen Mediums erfolgt unmittelbar vor der Anwendung durch den behandelnden Arzt. Das w??rige Medium kann die in der Galenik üblichen Hilfstoffe, wie z.?B. isotonisierende und viskosit?tserh?hende Zus?tze, enthalten. Ein Schütteln der mit dem Fluid versetzten Matrix ist nicht erforderlich. Die so hergestellten Kontrastmittel zeichnen sich dadurch aus, da? sie blutisoton bzw. nahezu blutisoton sind. Sie k?nnen unmittelbar nach Resuspendierung injiziert werden. Die Konzentration der Kontrastmittel betr?gt 10 bis 600?mg, bevorzugt 50 bis 400?mg Matrixmaterial pro Milliliter Suspension. Die Mittel werden je nach Anwendung in einer Dosis von 0,01 bis 0,20?ml/kg K?rpergewicht verabreicht. Die erfindungsgem??en Mittel sind für alle bildgebenden Modi der Sonographie, wie z.?B. M-, B-, Dopplermode aber auch für Modi in denen nichtlineare Effekte genutzt werden wie z.?B. Harmonic- und Harmonic Power Mode gleicherma?en geeignet und lassen sich mit hoher Reproduzierbarkeit herstellen. Die aus der Matrix generierten Blasenzahlen liegen deutlich über denen der Mittel des Standes der Technik, die Mittel zeigen daher deutlich verbesserte Kontrasteffekte, insbesondere konnte das für die Untersuchung bereitstehende Zeitfenster deutlich verl?ngert werden (siehe dazu auch die in-vivo Versuche 41?52). Die nachfolgenden Beispiele dienen der n?heren Erl?uterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschr?nken zu wollen.Beispiel 1 20?g Dextran (MG: 2 1200?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 5?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach Entfernung des Wassers unter Bedingungen, die einen direkten übergang vom festen in den gasf?rmigen Zustand erm?glichen ohne, da? der flüssige Aggregatzustand durchschritten wird, wird ein Gasaustausch mit Decafluorbutan durchgeführt. Es verbleibt eine por?se Matrix, aus der nach Resuspendierung in 10?ml Wasser pro Gramm Matrixmaterial 12,3?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm generiert werden k?nnen. Die Bestimmung der Blasenanzahl und -gr??e erfolgte mit einem Laserdiffraktometer der Firma Melvern Instruments, Typ Master Sizer 1000.Beispiel 2 10?g Dextran (MG: 2 1200?g/mol) werden mit 0, 1?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 90?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser werden pro Gramm Substanz 3,7?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 3 20?g Dextran 8 (MG: 2 8000?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser werden pro Gramm Substanz 10,5?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 4 30?g Raffinose (MG: 594?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 262 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 14,6?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 5 20?g Trehalose (MG: 342?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 272 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 9,4?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 6 20?g Maltose (MG: 342?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725?g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 281 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 8,2?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 7 40?g Maltooligosaccharid (MG: 2 684?g/mol) werden mit 0,4?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 314 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 30,0?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 8 20?g Maltooligosaccharid (MG: 2 684?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725?g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 10?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 310 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 19,1?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 9 30?g Melezitose (MG: 522?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 315 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 4,3?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 10 30?g Melibiose (MG: 360?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 4?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 8?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 306 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 4,3?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 11 30?g Maltotriose (MG: 504?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 296 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 3,6?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 12 30?g Gd-EOB-DTPA (MG: 726?g/mol) (Gadoxetic acid, disodium) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 10?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 344 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 24,6?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 13 30?g Gadobutrol (MG: 605?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 269 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 20, 1?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 14 30?g Gadopentets?ure (MG: 548?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 7?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 282 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 29, 1?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 15 30?g Iopamidol (MG: 777?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 4?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 268 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 26,3?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 16 15?g Iopamidol (MG: 777?g/mol) werden mit 0,15?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 85?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 8?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 343 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 16,9?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 17 30?g Iohexol (MG: 821?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 264 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 24,4?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 18 20?g Iotrolan (MG: 1626?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 80g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 10?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 3?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 256 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 10,3?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 19 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 22,4?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 20 20?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,2?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 80?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 10?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 291 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 21,9?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 21 23?g Magnevist? (MG: 938?g/mol) werden mit 0,23?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2725?g/mol) und 77?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 342 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 6,16?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 22 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Triton?-X-100 (MG: 2874?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 290 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 9,56?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 23 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Tween?20 (MG: 718?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 16,55?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 24 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Cremophor? RH 40 (MG: 2 2700 g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 291 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 11,05?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 25 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Rewoderm? Li 48-50 (MG: 2 3800 g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 288 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 24,05?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 26 40?g Iopromid- (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Solutol? HS 15 (MG: 2 1000?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 13,46?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 27 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Lutrol? F 68 (MG: 2 8600?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 290 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 17,68?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 28 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Span? 85 (MG: 1028?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 291 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 20,45?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 29 30?g Iohexol (MG: 821?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl?-FSN (MG: 2 950?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 269 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 23,81?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 30 30?g Gadobutrol (MG: 605?g/mol) werden mit 0,3?g Solutol? HS 15 (MG: 2 1000 g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach vollst?ndiger Entfernung des Wassers verbleibt eine por?se Matrix. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einíé15725DEA119602930 DE970627 er Osmolalit?t von 271 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 6,64?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 31 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Zonyl? FSO-100 (MG: 2 725 g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 4,07?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 32 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Triton?-X-100 (MG: 874?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 290 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 3,01?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 33 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Tween? 20 (MG: 718?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 4,27?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 34 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Cremophor? RH 40 (MG: 2 2700 g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 291 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 1,76?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 35 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Rewoderm? Li 48-50 (MG: 2 3800 g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 288 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 9,58?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 36 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Solutol? HS 15 (MG: 2 1000?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 289 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 2,52?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 37 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Lutrol? F 68 (MG: 2 8600?g/mol) und 60?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 290 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 4,32?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 38 40?g Iopromid (MG: 791?g/mol) werden mit 0,4?g Span? 85 (MG: 1028?g/mol) und 60 g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 6?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 291 mosmol isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 6,65?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 39 30?g Iohexol (MG: 821?g/mol) werden mit 0,3?g Zonyl?-FSN (MG: 2 950?g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Anschlie?end wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 269 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 8,25?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 40 30?g Gadobutrol (MG: 605?g/mol) werden mit 0,3?g Solutol? HS 15 (MG: 2 1000 g/mol) und 70?g Wasser versetzt. Es wird bis zur vollst?ndigen Aufl?sung gerührt. Die L?sung wird à 3?g abgefüllt und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Anschlie?end wird wie in Beispiel 1 beschrieben, verfahren. Nach erfolgter Trocknung wird ein Gasaustausch mit Hexafluorethan vorgenommen. Bei der Resuspendierung in 5?ml Wasser wird eine Zubereitung erhalten, die mit einer Osmolalit?t von 271 mosmol nahezu isoton ist. Pro Gramm Substanz werden 2,11?109 Blasen im Bereich von 0,56?7,46?μm freigesetzt.Beispiel 41 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 22:Ein Beagle Hund ¢weiblich, 11,2?kg K?rpergewicht (nachfolgend KGW)! wird an?sthesiert (Inhalationsnarkose ca. 2/3 Sauerstoff, ca. 1/3 N¥O 1,5?2% Enfluran; Spontanatmung) und für eine sonographische Untersuchung des Herzens vorbereitet. Die Untersuchung erfolgt mit einem Ultraschallsystem der Marke HP (Typ 77020 E, 5?MHz Transducer) im B-mode. Das Versuchstier erh?lt eine intraven?se Applikation der Testsubstanz (erfindungsgem??es Mittel hergestellt nach Beispiel 22). Als Referenzsubstanz dient ein Kontrastmittel, welches analog der WO?95/22994 (Beispiel 12) hergestellt wurde. Die verwendeten Dosen betragen 0,1?ml/kg KGW sowohl für das erfindungsgem??e Mittel als auch für die Referenzsubstanz. Das Ergebnis ist in Form der Intensit?ts-Zeitverl?ufe in der Fig.?4 dargestellt. Die obere (langsamer abfallende) Kurve entspricht dabei ? wie auch in den nachfolgenden Fig.?5?8 ? der erfindungsgem??en Pr?paration. Es ist deutlich erkennbar, da? das erfindungsgem??e Mittel einen l?nger anhaltenden Kontrast nach intraven?ser Injektion zeigen als die mittel des Standes der Technik. Aus diesen Kontrastierungseigenschaften ergeben sich für den Arzt l?ngere Zeitr?ume für die Untersuchung (Untersuchungsfenster). Des weiteren wird die Notwendigkeit für eine eventuell Nachinjektion deutlich vermindert, was die Belastung für den Patienten vermindert und zu einem günstigen Kosten/Nutzen Verh?ltnis beitr?gt.Beispiel 42 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 27:Es wird wie in Beispiel 41 beschrieben verfahren. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt wie in Beispiel 27) beschrieben, als Referenz wurde ein Mittel der WO?95/22994 (Beispiel 12) verwendet. Die Dosen für Referenz und Testsubstanz waren identisch und betrugen jeweils 0,1?ml/kg KGW.Die Intensit?ts-Zeitverl?ufe sind in der Fig.?5 dargestellt.Beispiel 43 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 28:Es wird wie in Beispiel 41 beschrieben verfahren, wobei das Versuchstier jedoch ein KGW von 11,9?kg hatte. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt wie in Beispiel 28) beschrieben, als wurde ein Mittel der EP?0365467 (Beispiel 1) verwendet. Die verwendeten Dosen waren 0,05?ml/kg KGW für das erfindungsgem??e Mittel nach Beispiel 28 sowie 0,2?ml/kg KGW für die Referenz. Das Ergebnis der Untersuchung ist in Form der Intensit?ts-Zeitverl?ufe in der Fig.?6 dargestellt. Auch in diesem Fall wird trotz geringer Dosis ein intensiverer und l?nger anhaltender Kontrast für die erfindungsgem??e Pr?paration beobachtet.Beispiel 44 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 29:Es wird wie in Beispiel 43 beschrieben verfahren. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt wie in Beispiel 29) beschrieben, als Referenz wurde ein Mittel der EP?0365467 (Beispiel 1) verwendet. Die verwendeten Dosen waren 0,05?ml/kg KGW für das erfindungsgem??e Mittel sowie 0,2?ml/kg KGW für die Referenz. Das Ergebnis der Untersuchung ist in Form der Intensit?ts-Zeitverl?ufe in der Fig.?7 dargestellt.Beispiel 45 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 19:Ein Beagle Hund (weiblich, 9,7?kg KGW) wird an?sthesiert, des weiteren wird wie in Beispiel 41 beschrieben verfahren. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt nach Beispiel 19, als Referenz wurde ein Mittel der WO?95/22994 (Beispiel 12) verwendet. Die Dosen für Referenz und Testsubstanz betrugen je 0,1?ml/kg KGW. Die Intensit?ts-Zeitverl?ufe sind in der Fig.?8 dargestellt.Beispiel 46 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 5:Es wird wie in Beispiel 45 beschrieben verfahren. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt wie in Beispiel 5) beschrieben, als Referenz wurde ein Mittel der WO?95/22994 (Beispiel 12) verwendet. Die Dosen für Referenz und Testsubstanz waren identisch und betrugen 0, 1?ml/kg KGW. Das Ergebnis der Untersuchung ist in der Fig.?9 dargestellt. Abgebildet wurde das Herz des Hundes. Im einzelnen zeigen:(a) Vorkontrast(b) maximaler Kontrast der Referenzsubstanz(c) maximaler Kontrast der Testsubstanz(d) Kontrast 1?Minute nach maximal-Kontrast (Referenz)(e) Kontrast 1?Minute nach maximal-Kontrast (Testsubstanz) Wie der Abbildung zu entnehmen ist, zeigt sich die überlegenheit der erfindungsgem??en Pr?parationen insbesondere bei l?ngerer Untersuchungsdauer.Beispiel 47 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 11:Es wird wie in Beispiel 41 beschrieben verfahren. Als Testsubstanz dient eine Pr?paration hergestellt wie in Beispiel 11) beschrieben, als Referenz wurde ein Mittel der WO?95/22994 (Beispiel 12) verwendet. Die Dosen für Referenz und Testsubstanz waren identisch und betrugen auch hier 0, 1?ml/kg KGW. Das Ergebnis der Untersuchung ist in der Fig.?10 dargestellt. Die Bedeutungen der Nummern (a) bis (e) entsprechen denen der Abb.?9Beispiel 48 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach einem der Beispiele 31, 35, 39. Ein Beagle Hund (weiblich, 9,6?kg KGW) wird anaesthesiert (Inhalationsnarkose ca. 2/3 Sauerstoff, ca. 1/3 N¥O, 1,5?2% Enfluran, Spontanatmung) und für eine sonographische Untersuchung des Herzens vorbereitet. Die Untersuchung erfolgt mit einem Ultraschallsystem der Marke HP (Typ 77020 E, 5?MHz Transducer) im B-mode. Das Versuchstier erh?lt jeweils eine intraven?se Applikation eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach einem der Beispiele 31, 35, 39 sowie als Referenz eine Injektion eines Kontrastmittels nach Stand der Technik, welches analog der WO?95/11994 (Beispiel 12) hergestellt worden ist. Die verwendeten Dosen waren 0,1?ml/kg KGW für die erfindungsgem??en Mittel und für die Referenz. Das Ergebnis ist in Form der Intensit?ts-Werte in Tabelle 1 dargestellt. Auch hier ist deutlich erkennbar, da? die erfindungsgem??en Mittel ein deutlich h?heres Kontrastniveau nach intraven?ser Injektion zeigen als das Referenzmittel.Tabelle 1 Beispiel 49 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach einem der Beispiele 4, 8, 9. Ein Beagle Hund (weiblich, 9,7?kg KGW) wird anaesthesiert (Inhalationsnarkose ca. 2/3 Sauerstoff, ca. 1/3 N¥O, 1,5?2% Enfluran, Spontanatmung) und für eine sonographische Untersuchung des Herzens vorbereitet. Die Untersuchung erfolgt mit einem Ultraschallsystem der Marke HP (Typ 77020 E, 5?MHz Transducer) im B-mode. Das Versuchstier erh?lt jeweils eine intraven?se Applikation eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach einem der Beispiele 4, 8, 9 sowie als Referenz eine Injektion eines Kontrastmittels nach Stand der Technik, welches analog der WO?95/22994 (Beispiel 12) hergestellt worden ist. Die verwendeten Dosen waren 0,1?ml/kg KGW für die erfindungsgem??en Mittel und für die Referenz. Das Ergebnis ist in Form der Fl?chenwerte unter der Intensit?ts-Zeit-Kurve (Density units ? sec) in Tabelle 2 dargestellt. Es ist deutlich erkennbar, da? die erfindungsgem??en Mittel ein h?heres Fl?chenniveau nach intraven?ser Injektion zeigen.Tabelle 2 Beispiel 50 In-vivo Anwendung eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach einem der Beispiele 8 und 19. Ein Beagle Hund (m?nnlich, 15.5?kg KGW) wird an?sthesiert (Inhalationsnarkose 23% Sauerstoff, 1?3% Enfluran, Rest Stickstoff; Spontanatmung) und zur Ableitung des Spektraldopplersignals aus der Arteria femoralis vorbereitet. Die Untersuchung erfolgt mit dem Ultraschallsystem ATL UM-9 mit dem Tranducer Typ L 10-5. Das Versuchstier erh?lt je eine intraven?se Applikation der Prüfsubstanz hergestellt nach Beispiel 8 oder 19 sowie als Referenz eine Applikation eines Kontrastmittels hergestellt nach WO?95/22994 (Beispiel 12). Die Dosis betrug für alle Injektionen 0.1 ml/kg KGW. Das Spektraldopplersignal wird intensitometrisch ausgewertet und gegen die Zeit aufgetragen. Die resultieren Fl?chen unter den Intensit?ts-Zeit-Kurven sind in Tabelle 3 dargestellt.Tabelle 3 Beispiel 51 Ein Beagle Hund (weiblich, 9,7?kg KGW) wird an?sthesiert (Inhalationsnarkose ca. 2/3 O¥; ca. 1/3 N¥O; 1,5?3% Enfluran, Spontanatmung) und zur Perfusionsuntersuchung der Niere vorbereitet. Die Untersuchung wird mit einem Ultraschallsystem der Marke HP (Typ Sonos 1000, 5?MHz) im Farbdopplermode durchgeführt. Das Versuchstier erh?lt eine intraven?se Applikation eines erfindungsgem??en Mittels nach Beispiel 22 (0,1?ml/kg KGW). Nach Gabe wird die Perfusionsdarstellung des Organs im Vergleich zur Darstellung vor der Applikation deutlich verbessert.Beispiel 52 Ein Beagle Hund (weiblich, 9,7?kg KGW) wird an?sthesiert (Inhalationsnarkose ca. 2/3 O¥; ca. 1/3 N¥O; 1,5?3% Enfluran, Spontanatmung) und zur sonographischen Untersuchung der Aorta abdominalis vorbereitet. Die Untersuchung erfolgt mit einem Ultraschallsystem der Marke ATL Typ UM9 mit Schallkopf C10-5 im Harmonic B-mode. Das Versuchstier erh?lt eine intraven?se Applikation eines erfindungsgem??en Mittels hergestellt nach Beispiel 8 (Dosis 0,1?ml/kg KGW). Unmittelbar nach Beendigung der Injektion ist das Gef??volumen echogen markiert. Vor der Injektion war das Volumen ohne Enhancement.






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